銅死亡是一種銅依賴(lài)性的細(xì)胞死亡方式。不同于其他已知的細(xì)胞死亡方式，銅死亡是由過(guò)度積累的銅離子導(dǎo)致硫辛?；鞍桩惓＞奂閷?dǎo)細(xì)胞毒性應(yīng)激而最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。銅在癌細(xì)胞內(nèi)過(guò)度積累可介導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，因而靶向銅的治療方案在癌癥治療中極具潛力。銅死亡概念的發(fā)現(xiàn)依賴(lài)于對(duì)具有抗腫瘤作用的銅離子載體的研究。隨著銅死亡概念的引入，越來(lái)越多的研究人員致力于探索其與腫瘤的關(guān)系。然而，由于生物學(xué)證據(jù)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證不足，這些研究?jī)H間接證明了銅死亡與癌癥之間的聯(lián)系。目前，關(guān)于銅死亡與癌癥關(guān)聯(lián)的研究多是基于銅在癌癥發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用。

腫瘤細(xì)胞中銅離子的分布

許多觀察結(jié)果表明，與健康組織相比，腫瘤組織需要更高水平的銅。銅作為線(xiàn)粒體細(xì)胞色素c氧化酶的輔因子，是細(xì)胞分裂所必需的能量需求。因此，快速分裂的癌癥細(xì)胞對(duì)銅的需求更高。據(jù)報(bào)道，癌癥動(dòng)物模型和癌癥患者的腫瘤組織或血清中銅濃度呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，包括乳腺癌、肺癌、胃腸道癌、口腔癌、甲狀腺癌、膽囊癌和婦科癌等。

圖1. 腫瘤細(xì)胞中銅的分布

（圖片來(lái)自《Nat Rev Cancer》雜志）

銅離子與癌癥信號(hào)通路

銅離子是一種機(jī)體不可或缺的過(guò)渡金屬，通過(guò)結(jié)合和激活多種信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，可直接或間接影響腫瘤發(fā)生、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤遷移、血管生成和腫瘤代謝。

圖2. 銅和癌癥信號(hào)通路

（圖片來(lái)自《Mol. Cancer》雜志）

如圖2，銅離子通過(guò)作用于磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）-布魯東氏酪氨酸激酶（AKT）信號(hào)通路的不同分子而引起下游激活。一方面，銅可以直接激活PI3K，從而介導(dǎo)下游AKT激活。另一方面，銅與丙酮酸脫氫酶激酶同工酶1（PDK1）的組氨酸117和203位點(diǎn)結(jié)合，介導(dǎo)AKT的激活。銅觸發(fā)的AKT激活可進(jìn)一步催化叉頭框蛋白O1（FoxO1a）和叉頭框蛋白O4（FoxO4）的磷酸化和亞細(xì)胞再分配，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。而絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路的激活也依賴(lài)于銅離子的存在，銅可以直接與絲裂原激活蛋白激酶激酶1（MEK1）結(jié)合以促進(jìn)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）的磷酸化，并進(jìn)一步激活下游的c-Jun氨基端激酶（JNK）以調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)。此外自噬通路也可以促進(jìn)癌癥細(xì)胞的存活，并直接受到銅離子的影響。銅直接結(jié)合Unc-51樣自噬激活激酶（ULK），并作為其調(diào)節(jié)因子促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白（ATG13）的磷酸化和激活，導(dǎo)致自噬復(fù)合物的形成并最終導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)。

除了與通路中的重要蛋白質(zhì)直接作用外，銅在癌癥信號(hào)通路和癌癥特性中也起著間接作用。銅離子通過(guò)促進(jìn)Notch配體Jagged1在細(xì)胞表面的脫落進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移。大量報(bào)道表明，銅離子與腫瘤血管生成密切相關(guān)，這取決于銅與低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）相關(guān)信號(hào)通路之間的相互作用。銅通過(guò)介導(dǎo)HIF-1α與其靶基因啟動(dòng)子的關(guān)鍵基序結(jié)合，從而上調(diào)HIF-1α靶基因的表達(dá)。即使在常氧條件下，銅也可以通過(guò)增加HIF-1α的穩(wěn)定性，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等靶基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致腫瘤血管生成。磷酸二酯酶3B（PDE3B）是一種降解環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的磷酸二酯酶，銅可通過(guò)與PDE3B的半胱氨酸殘基相互作用來(lái)調(diào)節(jié)脂肪分解。此外，銅還可以抑制核糖體蛋白S6激酶β1（S6K1）及其下游糖酵解相關(guān)分子，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）、M2-型丙酮酸激酶（PKM2）和乳酸脫氫酶A（LDHA）的表達(dá)，通過(guò)調(diào)控腫瘤代謝而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

靶向銅死亡的腫瘤治療策略

綜上所述，癌癥發(fā)生和發(fā)展離不開(kāi)銅。相較于正常組織和細(xì)胞，腫瘤組織和細(xì)胞對(duì)于銅的需求量更大，然而有趣的是胞內(nèi)過(guò)度的銅積累卻可通過(guò)介導(dǎo)銅死亡來(lái)靶向殺死腫瘤細(xì)胞，因此銅離子載體可能成為抗癌藥物且具有應(yīng)用前景。

銅離子載體伊利司莫（ES）和雙硫侖（DSF）可通過(guò)將銅離子轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞和線(xiàn)粒體中來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，被用于臨床實(shí)驗(yàn)中，然而在大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)中未顯示出良好的療效。目前，將銅離子與銅離子載體結(jié)合的納米藥物正被廣泛研究，以期通過(guò)銅死亡靶向腫瘤細(xì)胞，更為精準(zhǔn)的殺傷腫瘤細(xì)胞。

另外，銅離子載體可能對(duì)線(xiàn)粒體代謝水平較高的腫瘤更有效，而其他誘導(dǎo)腫瘤線(xiàn)粒體高呼吸狀態(tài)的藥物與銅離子載體聯(lián)合治療也是一個(gè)潛在的治療方向。一些耐藥腫瘤表現(xiàn)出較高的線(xiàn)粒體代謝狀態(tài)。在順鉑或5-氟尿嘧啶化療或抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）或抗B細(xì)胞淋巴瘤因子2（BCL-2）靶向治療的某些耐藥腫瘤中，線(xiàn)粒體呼吸水平較高，這被認(rèn)為與耐藥性有關(guān)，故銅離子載體可與作用于EGFR或BCL-2的小分子靶向制劑聯(lián)合使用。另外，研究發(fā)現(xiàn)在ES的III期臨床試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間的療效沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在血清LDH水平較低的患者中，ES的療效在兩組之間存在差異。因此，對(duì)于線(xiàn)粒體代謝狀態(tài)較高的腫瘤，銅離子載體還可與酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和PI等靶向治療劑聯(lián)合使用，LDH可分別作為預(yù)測(cè)因子和預(yù)后指標(biāo)，指導(dǎo)給藥前后的治療。

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