“老年癡呆癥”的病例最早由愛(ài)羅斯·阿爾茨海默發(fā)表，后來(lái)就以他的名字命名這種疾病為阿爾茨海默?。ˋD）。1901年阿爾茨海默在法蘭克福精神病院觀察到一位51歲的患者有奇怪的行為癥狀，喪失了短時(shí)記憶。1906年4月，患者去世，阿爾茨海默將病歷和腦送往他工作的慕尼黑克雷佩林實(shí)驗(yàn)室。使用著色技術(shù)鑒定淀粉和神經(jīng)原纖維混亂，發(fā)現(xiàn)了老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)，暗示二者可能與該病的發(fā)病密切相關(guān)。1906年11月，愛(ài)羅斯·阿爾茨海默進(jìn)行了老年癡呆癥首次病理學(xué)和臨床癥狀演說(shuō)。AD的發(fā)現(xiàn)距今已有百余年，但人們?nèi)耘f沒(méi)有成功的完全揭開(kāi)這種疾病的神秘面紗。云克隆從2014年開(kāi)始關(guān)注AD的發(fā)病機(jī)理、早期發(fā)現(xiàn)、治療等的進(jìn)展，距今已有近10年，對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行了深入學(xué)習(xí)，形成了9篇AD相關(guān)的專題文稿，并匯總了相關(guān)靶標(biāo)。

一、AD的發(fā)病機(jī)理篇

1. 不要放棄研究--阿茲海默癥研究工作者的福音

2. USP11或可揭秘為何女性更易患阿爾茨海默病

3. 阿爾茲海默癥疾病機(jī)理和潛在治療方法研究進(jìn)展

這三篇文章主要介紹了AD的可能發(fā)病機(jī)理，包括神經(jīng)系統(tǒng)減少產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿、β類淀粉蛋白（Beta amyloid protein，Aβ）在大腦中異常積聚為淀粉樣斑塊、tau過(guò)度磷酸化/去泛素化/乙?；?。根據(jù)研究結(jié)果知Abi3基因變異顯著增加了Aβ的積累并減少了斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，而常駐小膠質(zhì)細(xì)胞可以吞噬細(xì)胞外Aβ斑塊。ABCA1和CPT1A參與了AD中?；鈮A和氨基酸的調(diào)節(jié)。女性大腦中過(guò)量的USP11水平會(huì)導(dǎo)致tau過(guò)度去泛素化，導(dǎo)致女性較男性有更多的異常tau蛋白沉積，從而增大女性患AD的風(fēng)險(xiǎn)。

圖1. Aβ斑塊加速tau蛋白擴(kuò)散和人AD認(rèn)知能力下降

（圖片來(lái)源于《Nature Neuroscience》雜志）

一、AD的早期發(fā)現(xiàn)篇

1. 如何盡早發(fā)現(xiàn)大腦里的“橡皮擦”？

2. 利用阿爾茨海默病生物標(biāo)志物，可提前5~7年預(yù)測(cè)

以上兩篇文章介紹了如何早期診斷AD。目前沒(méi)有治療AD的特效藥，已有的治療手段僅能維持或減緩認(rèn)知能力衰退的速度，而不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)惡化的癡呆，所以AD的早期診斷十分重要。

研究表明AD患者腦脊液的Aβ42:40比值會(huì)出現(xiàn)升高，與此同時(shí)血漿中Aβ42:40比值會(huì)下降。因此若觀察到Aβ42:40比值有趨勢(shì)性的改變，再結(jié)合其他認(rèn)知和心理檢測(cè)結(jié)果便可對(duì)AD做出預(yù)測(cè)性診斷。另外，通過(guò)大量的臨床樣本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，血清外泌體GAP43、神經(jīng)顆粒素、SNAP25和突觸囊泡蛋白Ⅰ可以作為阿爾茨海默病早期診斷的重要指標(biāo)，可提前5年至7年對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)。

二、AD的治療篇

1. “最漫長(zhǎng)的告別”—阿爾茲海默癥和B細(xì)胞的關(guān)系

2. C8G可降低神經(jīng)炎癥，有望治療阿爾茨海默病

3. 阿爾茲海默癥疾病機(jī)理和潛在治療方法研究進(jìn)展

4. 一種新型神經(jīng)炎癥反應(yīng)水凝膠可延緩阿爾茨海默病的神經(jīng)血管功能障礙和認(rèn)知能力下降

AD是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。AD會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，F(xiàn)DA更是將之稱之為“毀滅性疾病”，但目前的藥物只能維持或減緩認(rèn)知能力衰退的速度，故研究者一直致力于開(kāi)發(fā)治療AD的特效藥物，以期治療疾病。

美國(guó)馬里蘭州巴爾的摩國(guó)家老齡研究所免疫學(xué)和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室在《Nature Communications 》上發(fā)表過(guò)一篇關(guān)于阿爾茨海默病中B細(xì)胞作用的研究成果，該研究表明在AD疾病發(fā)作時(shí)對(duì)B細(xì)胞的治療性消耗可消除B細(xì)胞及其免疫球蛋白在大腦中的沉積并減輕AD小鼠海馬的Aβ斑塊負(fù)擔(dān)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，故可將B細(xì)胞作為控制疾病進(jìn)展的靶標(biāo)。而《Brain》雜志上發(fā)表過(guò)一篇題為“Gamma subunit of complement component 8 is a neuroinflflammation inhibitor”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)C8G在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮作用，可作為神經(jīng)炎癥抑制劑使用，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥激活，為治療阿爾茨海默癥提供了新的可能。

此外，有研究表明高分子量乙酰透明質(zhì)酸（HMM-HA）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NRG1是裸鼴鼠大腦微環(huán)境的兩個(gè)典型成分，有助于減輕與年齡相關(guān)的炎癥并維持神經(jīng)元完整性。研究者認(rèn)為優(yōu)化整合HMM-HA和NRG1以模擬裸鼴鼠腦微環(huán)境對(duì)AD治療有指導(dǎo)意義，故設(shè)計(jì)了神經(jīng)炎癥反應(yīng)性三聚甘油單硬脂酸酯(TM)-HA-NRG1水凝膠，結(jié)果顯示TM-HA-NRG1水凝膠治療后，顯著改善了AD小鼠認(rèn)知能力下降，預(yù)期TM-HA-NRG1水凝膠可用于延緩AD的神經(jīng)血管功能障礙和認(rèn)知能力下降。還有研究表明毒蕈堿 M1 受體激動(dòng)劑HTL9936可緩解認(rèn)知損失，可作為治療AD記憶喪失的潛在候選藥物；選擇性激活TRN可減少海馬體和皮質(zhì)中的淀粉樣蛋白斑塊負(fù)荷，因此，增強(qiáng)TRN活性可能是一種很有前景的 AD 治療策略。

三、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物AD模型篇

morris水迷宮，為阿爾茨海默癥的研究保駕護(hù)航

云克隆可為AD疾病模型提供可靠的操作保證，通過(guò)腦立體定位技術(shù)向雙側(cè)海馬CA1區(qū)注射干擾物質(zhì)以制備AD模型。云克隆還引進(jìn)了Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，由圓形水池、圖像自動(dòng)采集和處理系統(tǒng)組成。圖像自動(dòng)采集和處理系統(tǒng)主要由攝像機(jī)、計(jì)算機(jī)、圖像監(jiān)視器組成，動(dòng)物入水后啟動(dòng)監(jiān)測(cè)裝置，記錄動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡，實(shí)驗(yàn)完畢自動(dòng)分析報(bào)告相關(guān)參數(shù)。借助實(shí)驗(yàn)動(dòng)物建模平臺(tái)及Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，云克隆可提供實(shí)驗(yàn)動(dòng)物AD模型，助力AD研究。

AD相關(guān)靶標(biāo)匯總?cè)缦拢?/p>

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