細胞侵入性死亡（Entosis）是2007年提出的一種非凋亡細胞死亡方式。這種死亡方式的特征是一個活細胞（內(nèi)化細胞）主動侵入另一個鄰近的同類型活細胞（宿主細胞）形成CIC（cell-in-cell）結(jié)構(gòu)。Entosis的誘因包括錨定獨立性、異常增殖和代謝應(yīng)激等。細胞粘附和細胞骨架重排途徑（如肌球蛋白、RhoA和ROCK）以及其他信號分子和調(diào)節(jié)因子（如CDC42）在調(diào)節(jié)Entosis中發(fā)揮重要作用。Entosis內(nèi)外兩個細胞的命運有多種可能性（圖1），內(nèi)化細胞最常見的命運是死亡，通過宿主細胞溶酶體途徑介導內(nèi)化細胞死亡，而小部分內(nèi)化細胞能在宿主細胞內(nèi)存活，被重新釋放，還有些能在宿主細胞內(nèi)完成分裂增殖。

圖1. Entosis過程中內(nèi)外細胞的命運

（圖片來自《Cancers》）

Entosis在癌癥中廣泛存在

Entosis是腫瘤細胞中普遍存在的細胞生理現(xiàn)象，在多種癌癥中都有觀察到，包括乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、頭頸部和肺小細胞癌等。Entosis在液體來源的樣品中尤為常見，例如胸腔積液、腹水（小鼠埃立克腹水癌）、尿液和轉(zhuǎn)移性乳腺癌滲出液等。

Entosis對于腫瘤的雙重作用

2020年發(fā)表在《Elife》的研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)去粘連或異常有絲分裂可觸發(fā)Entosis。有絲分裂引發(fā)的Entosis與細胞分裂過程中細胞去粘連和變圓有關(guān)，可通過抑制Cdc42或Rap1或通過前中期阻滯來誘導。RhoA可驅(qū)動ROCK依賴性肌球蛋白的激活來誘導Entosis的發(fā)生，其在基質(zhì)去粘連和有絲分裂誘導的Entosis中都具有重要作用。無論觸發(fā)機制如何，Entosis都能促進內(nèi)化細胞死亡和宿主細胞獲取營養(yǎng)以及多核化。從內(nèi)化細胞的角度來看，Entosis是腫瘤細胞間的“自相殘殺”，可通過驅(qū)動內(nèi)化細胞死亡來抑制腫瘤細胞生長，但是同樣的過程從宿主細胞的角度來看，Entosis具有促腫瘤作用。一方面內(nèi)化細胞可為宿主細胞提供營養(yǎng)物質(zhì)，另一方面Entosis可以破壞宿主細胞分裂，有可能導致基因組不穩(wěn)定，從而促進腫瘤進展。（圖2）

圖2. Entosis的誘因及對于腫瘤的雙重作用

（圖片來自《Elife》）

Entosis與腫瘤細胞免疫逃逸

腫瘤細胞能夠以多種方式逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，近期的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞能夠以CIC的結(jié)構(gòu)在化療中存活。將不同腫瘤細胞系（乳腺癌細胞、結(jié)直腸癌細胞、黑色素瘤細胞等）與激活的T細胞進行體外培養(yǎng)，當T細胞被激活時，腫瘤細胞會進入其他腫瘤細胞內(nèi)，形成CIC結(jié)構(gòu)，從而為內(nèi)化的腫瘤細胞提供了物理屏障，阻隔了T細胞釋放的毒性因子（穿孔素和顆粒酶B等），幫助腫瘤細胞免疫逃逸。一段時間后，內(nèi)化的腫瘤細胞還能恢復單個細胞結(jié)構(gòu)，并保持免疫原性，可誘導癌癥復發(fā)。

Entosis與癌癥的不良預后

Entosis也與多種癌癥的不良預后有關(guān)。最近發(fā)表在《Gastroenterology》的研究發(fā)現(xiàn)胰腺導管腺癌（PDAC）中CIC的主要形式為Entosis，其與腫瘤侵襲性和不良預后相關(guān)（圖3）。單細胞RNA測序（scRNA-seq）結(jié)果表明癌細胞可利用Entosis產(chǎn)生高度侵襲性的亞群，內(nèi)生形成細胞中幾種致癌基因均呈上調(diào)表達，在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出更高的致癌特性。另外研究中發(fā)現(xiàn)一種Entosis相關(guān)基因—神經(jīng)上皮細胞轉(zhuǎn)化基因1（NET1）在PDAC進展中起著關(guān)鍵作用，并與不良預后密切相關(guān)。

圖3. Entosis促進PDAC進展的機制

（圖片來自《Gastroenterology》）

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往期回顧

細胞死亡與癌癥（一）

細胞死亡與癌癥（二）

細胞死亡與癌癥（三）

細胞死亡與癌癥（四）

細胞死亡與癌癥（五）